Edificata nel 1437-50 su una precedente costruzione  per volere di Orlando Pallavicino il Magnifico, presenta nella facciata pregiate decorazioni in terracotta di gusto lombardo, ricorrenti negli edifici bussetani del Quattrocento. Il motivo del putto sulla vite mistica è riconducibile alla bottega di Jacopo de' Stavolis a Polesine (1480-90 ca) su modelli di Rainaldo. A lato del portale centrale una lapide del 1584 ricorda l'incontro del 1543 tra l'imperatore Carlo V e il papa Paolo III Farnese, avvenuto a Busseto. All'interno, rivestito a metà Settecento di stucchi rocaille si conservano importanti pitture dei secoli XVI, XVII e XVIII, tra cui quindici tondi con i Misteri dei Rosario di Vincenzo Campi (1576-1581 ca) e affreschi con imponenti figure di Padri e Dottori della Chiesa di Michelangelo Anselmi (1538-1539). Rimarchevoli sono l'altare maggiore con figure e intagli a finto bronzo dorato, del cremonese Giovanbattista Febbrari (metà '700) e il coro neoclassico (1800-1805). Eccezionale è il Tesoro della Collegiata, costituito da suntuosi paramenti, corali miniati della fine del Quattrocento, da un piccolo trittico in avorio intagliato, ascrivibile agli inizi dei Quattrocento e attribuito alla bottega degli Embriachi e da splendide argenterie sbalzate e cesellate. Di assoluto rilievo è la croce astile d’argento dorato, realizzata nel 1524 dagli orafi parmigiani Jacopo Filippo e Damiano Da Gonzate. In capo alla navata sinistra è l’organo Serassi del 1838. Organista e maestro di cappella della Collegiata fu dal 1822 al 1833 Ferdinando Provesi. Alla sua morte l'appena ventenne Giuseppe Verdi interruppe gli studi e tornò da Milano a Busseto, desideroso di succedergli, ma gli fu preferito - e senza concorso - Giovanni Ferrari di Guastalla. In segno di protesta i membri della Filarmonica Bussetana, di cui era diventato direttore, capitanati da Antonio Barezzi, rifiutarono di partecipare alle funzioni sacre e il paese si spaccò in due fazioni: i «coccardini» e i «codini», pro e contro Verdi.